年1月10日，南方科技大学肖国芝，曹惠玲及华中科技大学邵增务共同通讯在BoneResearch（IF=14）在线发表题为“Kindlin-2inhibitsNlrp3inflammasomeactivationinnucleuspulposustomaintainhomeostasisoftheintervertebraldisc”的研究论文，该研究显示粘着斑蛋白Kindlin-2在髓核(NP)中高表达，但在IVD组织中的纤维环和软骨终板中没有。Kindlin-2在老年小鼠和严重IVDD患者的NP细胞中的表达急剧下降。成年小鼠NP细胞中Kindlin-2的可诱导缺失导致腰椎IVD中自发且显著的IVDD样表型，并在存在异常机械应力的情况下大大加速尾骨IVDD的进展。Kindlin-2缺失激活Nlrp3炎性体并刺激NP细胞中IL-1β的表达，进而下调Kindlin-2。这种恶性循环促进细胞外基质(ECM)分解代谢和NP细胞凋亡。此外，异常机械应力会降低Kindlin-2的表达，从而加剧Kindlin-2缺乏引起的NP细胞中Nlrp3炎性体激活、细胞凋亡和ECM分解代谢。体内阻断Nlrp3炎性体激活可防止Kindlin-2丢失和异常机械应力诱导的IVDD进展。具有转化意义的是，腺相关病*介导的Kindlin-2过表达在体外抑制原代人NP细胞中的ECM分解代谢和细胞凋亡，并减轻大鼠机械应力引起的尾骨IVDD进展。总的来说，该研究确定了Kindlin-2在抑制Nlrp3炎性体激活和维持IVD稳态完整性方面的关键作用，并确定了预防和治疗IVDD的新靶点。
椎间盘(IVD)退行性变(IVDD)是导致腰痛的主要原因之一，据估计是全球致残多年的首要原因。当前IVDD的管理策略和治疗主要集中在缓解疼痛和不能达到基本和持久的治疗效果。这部分是由于对IVDD发病机制的了解有限。更好地了解IVDD起始、发展和进展的潜在病理机制将有助于开发预防和治疗这种疼痛疾病的新策略。
IVD是一种纤维软骨结构，位于脊柱的上下椎体之间。IVD由三个不同的部分组成：中央髓核(NP)、外周纤维环(AF)和软骨终板(CEP）将IVD与椎骨分开。IVD的每个部分都有不同的细胞类型，包括NP细胞、AF细胞和软骨细胞。这些细胞合成和分泌细胞外基质(ECM)成分，并在维持IVD的稳态中发挥重要作用。累积证据表明，不良IVD微环境（例如异常机械应力和促炎细胞因子）诱导的NP中的ECM分解代谢和细胞凋亡增强)在IVDD的发病机制中发挥重要作用。然而，潜在的分子机制仍然知之甚少。
粘着斑(FA)蛋白Kindlin-2与其他FA蛋白（如Talin、Vinculin）一起激活整合素并调节多种基本细胞过程，如迁移和细胞-ECM粘附。有趣的是，最近的研究揭示了Kindlin-2和相关蛋白重要作用，如Pinch1/2，通过整合素依赖和控制骨骼、肾脏、心脏、脂肪、胰腺和肠道的器官发生和稳态独立的机制。
Kindlin、Talin和Vinculin蛋白在退行性人髓核(NP)标本和小鼠椎间盘(IVD)中的表达（图源自BoneResearch）
Kindlin-2似乎对骨骼发育和体内平衡极为关键。例如，在表达Prx1的细胞中删除Kindlin-2通过抑制Tgf-β信号传导和Sox9表达，严重损害膜内和软骨内骨化。此外，成熟成骨细胞和骨细胞中的Kindlin-2缺失导致小鼠终生严重骨质减少，这是由于通过上调Sclerostin和Rank1的表达导致骨重塑异常。此外，最近的研究表明，骨细胞中Kindlin-2的表达介导了骨中间歇性甲状旁腺激素的合成代谢作用并调节了骨中的机械转导。虽然上述研究清楚确认Kindlin-2在骨骼和软骨中的关键作用，它是否在调节IVD体内平衡中起重要作用尚不清楚。
通过在分子和组织学水平上结合使用功能丧失和获得的方法，以及多个小鼠IVDD模型，该研究证明Kindlin-2是IVD稳态的组成部分。Kindlin-2缺失会激活Nlrp3炎性体，并加速NP中的细胞凋亡和ECM分解代谢，从而导致自发性IVDD。总的来说，该研究确定了Kindlin-2在抑制Nlrp3炎性体激活和维持IVD稳态完整性方面的关键作用，并确定了预防和治疗IVDD的新靶点。
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