导语：多发性骨髓瘤，是以恶性浆细胞在骨髓克隆性增殖为特征的疾病，约占全世界所有癌症的1％，占所有血液学肿瘤的10％-15％，目前仍被认为是无法治愈的血液系统恶性肿瘤，并且容易复发。多发性骨髓瘤常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即CRAB症状，以及淀粉样变性等多个靶器官损害的相关表现。
01多发性骨髓瘤的危害不容小觑，容易引发肾损伤，患者需要提高警惕
1、多发性骨髓瘤肾损伤机制
多发性骨髓瘤相关肾损害涉及诸多因素，如轻链对肾小管的直接损害、轻链蛋白在肾组织沉积、肾淀粉样变性、骨髓瘤细胞直接浸润、高血钙、高尿酸、高黏滞血症、血容量不足、非类固醇抗炎药及肾素血管紧张素系统抑制剂的使用等。
多发性骨髓瘤肾损伤机制尚不十分清楚，目前认为轻链对近端肾小管细胞直接损伤（毒性作用）和远端肾小管处形成的轻链铸型（即管型肾病）阻塞小管是主要因素。这种损害来源是浆细胞恶性增殖产生的单克隆蛋白，一个浆细胞克隆通常分泌一个完整的免疫球蛋白单克隆蛋白，它可能只分泌来自免疫球蛋白分子的轻链即游离轻链。
近端小管细胞损伤是由近端小管细胞的自由轻链相互作用引起的，由于轻链对蛋白水解具有强大的抵抗力，可导致近端小管细胞内的溶酶体内晶体沉积，自由轻链肾小管超滤液中的游离轻链可通过阻断葡萄糖、氨基酸或磷酸盐的运输，激活肾小管间质纤维化并引起过度的自由轻链内吞作用对近端小管细胞产生毒性。
导致近端小管细胞内一系列促炎性变化，氧化还原途径的激活，加速近端小管细胞的凋亡。当过多的轻链尚未与重链装配前即从细胞内分泌排出，导致血循环的游离轻链升高，经肾脏排泄并超过近曲小管的重吸收能力，阻塞肾小管，从而导致肾脏损害，出现肾功能损害及蛋白尿。
管型肾病，是由远端肾单位腔内的游离轻链沉淀引起肾小管内阻塞所致，其特征是肾小管萎缩和肾小管间质纤维化，占常见肾损伤形式的90%。在多发性骨髓瘤中，Ig轻链产生过多，近端小管中的吸收机制不堪重负。因此多余的轻链到达远端小管，当与TaMM–Horsfall蛋白具有很强亲和力的异常轻链形成铸型，继而阻塞肾小管，导致破裂和继发性间质性炎症，就会导致管型肾病。
2、临床特点
多发性骨髓瘤患者肾脏受累较为常见，可在患者初诊或病程的任何时期出现，即使不同背景的肾损伤定义不同，发生肾损伤的比例为20%-50%，发生急性肾损伤和严重肾衰竭的比例可达10％。在临床上这部分患者他们是的确有肾脏损害却被忽略的，这也是造成漏诊率高的原因。多发性骨髓瘤以中老年人多发，且发病比例男性高于女性。
浆细胞的异常增生、免疫球蛋白的大量分泌、骨髓瘤细胞不同程度的浸润以前侵犯脏器的不同导致多发性骨髓瘤表现多样，缺乏特异性。多发性骨髓瘤患者首发症状表现多样，因骨痛常被误诊为“骨质疏松”，“腰椎间盘突出”等；因头晕乏力被误诊为“贫血”，“慢性胃溃疡”等。
因泌尿系统症状误诊为“慢性肾功能不全”，“急性肾损伤”等。正因为多发性骨髓瘤首发症状如此复杂多变，给临床医生的诊治带来了考验及困难，必须重视多发性骨髓瘤表现多样性的认识。多发性骨髓瘤肾损害的临床表现多样，有表现为持续性的蛋白尿，肾小管功能不全，肾病综合症，急性肾衰竭，慢性肾脏病等。
多发性骨髓瘤肾损害有多种不同的发病机制，涉及的肾脏病理类型复杂多样，总体而言，肿瘤负荷与肾损害的程度密切相关。多发性骨髓瘤患者初诊时的肾功能水平有较大差距，从轻度的肾功能不全到肾功能迅速恶化到需要血液净化均有可能。在临床上，当老年患者因骨骼疼痛及肾功能不全症状就诊时，我们应警惕多发性骨髓瘤的可能，减少和避免漏诊，对该类患者及时诊断及早治疗。
02多发性骨髓瘤的相关危险因素有哪些？可概括为这4点，患者需了解
1、β2微球蛋白
β2MG是一种低分子量的蛋白质，主要由白细胞、血小板、淋巴细胞产生，几乎在所有正常有核细胞和许多肿瘤细胞系的表面表达，它代表组织相容性抗原的轻链，存在于大多数细胞的膜上，是细胞表面人类淋巴细胞抗原的β链部分。
β2MG正常情况下仅排出微量，由细胞膜上释放，经过肾小球过滤，99.9%在近端肾小管被吸收，在肾小管上皮细胞中被分解破坏随后排出。多发性骨髓瘤患者浆细胞分泌的β2MG经肾小管重吸收后在细胞溶酶体中被分解，从而导致肾功能损害。
而正因为多发性骨髓瘤患者体内肿瘤细胞的不断增殖，大量合成并分泌β2MG，且在瘤细胞坏死后释放出β2MG，并出现红细胞周围加速和肾功能损害等现象故进一步导致β2MG增加。
加上机体免疫功能受损，经过免疫反应激活后，淋巴细胞生物学活性作用增强，产生大量的β2MG。研究表明，多发性骨髓瘤患者在诊断时的血清β2MG水平显着高于健康个体，并且与浆细胞的全身负担高度相关，这是由Durie和Salmon分期系统得出的结论。
无论是在诊断还是缓解期，这使其成为多发性骨髓瘤患者的初始分层和随访中极为有用的标志物。高水平的β2MG和低水平的白蛋白可以反映高肿瘤负荷，这两者也是多发性骨髓瘤患者国际ISS分期体系的重要组成部分。
2、血钙
多发性骨髓瘤患者骨髓瘤细胞与骨骼微环境之间相互作用，使成骨细胞受抑制，破骨细胞活化，导致骨质流失。骨髓瘤细胞分泌破骨活化因子，刺激破骨细胞，导致局限性骨质溶解进而释放出大量骨钙。机体的血钙水平受骨钙释放、钙调节相关激素改变，以及与血清白蛋白结合的血钙等多种因素共同影响，导致血钙水平升高。
高钙不仅可沉积于它的线粒体、胞浆、基底膜等结构中，还可以在肾小管和间质形成钙盐结晶直接损伤机体肾小管，诱导炎症细胞反应，形成间质萎缩纤维化或慢性间质性肾炎。钙离子也可促进肾脏血管异常收缩，抑制、减少肾脏血流量，导致肾小球滤过率降低，肾功能损害加重。
3、血磷
多发性骨髓瘤患者中血钙的浓度升高，可反过来作用于甲状旁腺激素使其分泌减少，如血钙浓度减少，亦可刺激甲状旁腺激素分泌增加。甲状旁腺激素具有动员骨钙使血钙升高，进一步排出尿磷降低血磷的作用。通常情况下，肾脏可排出大部分的机体磷，当多发性骨髓瘤患者累及肾损害后，磷的排出受限，可导致机体内的血磷增高明显。
与此同时，患者细胞的增殖周期加快，核酸分解代谢能力增强，因此诱发炎症反应进一步损伤肾小球的血管平滑肌，可导致高尿酸血症。长期高尿酸血症在低氧、低PH状态的肾髓质易使尿酸在肾小管沉积、形成管型，可直接损伤内皮细胞及上皮细胞，造成内皮细胞功能紊乱，氧化应激和肾间质炎症反应，进而导致尿酸性肾病。
4、血红蛋白
低血红蛋白多发性骨髓瘤患者进展为慢性肾脏病、急性肾损伤、多发性骨髓瘤肾功能损害的独立危险因素，这意味着贫血是发生慢性或急性等形式的肾损害的危险因素。即使在非多发性骨髓瘤患者中，多研究表明贫血是慢性肾脏病和急性肾损伤患者加重肾损伤的危险因素，纠正贫血有助于改善此类患者肾衰竭的进展。
多发性骨髓瘤患者约2/3合并贫血，对这类患者及时有效的针对性治疗，有助于提高患者生活质量，改善其他并发症。贫血原因多样化，肾小管周围间隙细胞可合成促红细胞生成素，对红细胞的制造调节起作用，肾损害可导致EPO的减少。
网状内皮组织对铁的利用度可被细胞因子IL-1、TNF削弱；骨髓瘤细胞大量浸润骨髓，抑制机体正常的红细胞生成，同时红细胞的寿命也会缩短；患者机体中肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体以及Fas配体发生高表达导致幼稚红细胞成熟障碍等。
结语：高血磷和低血红蛋白是多发性骨髓瘤患者进展为慢性肾脏病、急性肾损伤、多发性骨髓瘤肾功能损害的独立危险因素。这在临床上提示加强学科交流和协作，不仅要对多发性骨髓瘤患者进行及时诊断治疗，更要重视对肾脏的保护，避免高血磷、贫血的发生。大部分患者会出现合并症，如骨骼并发症、肾功能损害以及心脏损害，这些会对患者的整体生活质量产生重大影响。